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¿Qué hay que saber sobre la hemofilia?
0. Índice

1.  ¿Qué hay que saber de la hemofilia? 
1.1. La herencia en la hemofilia, (el patrón de herencia, gráfico)
1.2. Tipos de hemofilia
1.3. Gravedad de la hemofilia
1.4. La coagulación normal

2.  Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la hemofilia 
2.1. Las hemorragias en el bebé
2.2. Localizaciones hemorrágicas más frecuentes
2.3. Diagnóstico de la hemofilia
2.3. Diagnóstico molecular de la hemofilia

3.  Tratamiento de la hemofilia 
3.1. Concentrados de factores de la coagulación
3.2. Administración del factor
3.2b  Tablas I, II y III factores de coagulación 
3.3. Modalidades de tratamiento y dosis
3.4. Otros tratamientos
3.5. Complicaciones del tratamiento con factores de la coagulación
3.6. Los inhibidorers
3.7. Alternativas terapéuticas en los enfermos hemofílicos con inhibidor. Anulación del inhibidor

4. Otras recomendaciones
4.1. Higiene oral
4.2 Ejercicio físico

5.  Terapia génica en hemofilia 

6.  10 puntos clave en la hemofilia 

7. Hospitales de referencia y centros de tratamiento de Cataluña 

1. ¿Qué es la hemofilia?:    up
La hemofilia es una enfermedad hereditaria, caracterizada por la presencia de hemorragias, producida por la deficiencia de un factor de la coagulación.

    Los factores de la coagulación son componentes del plasma, generalmente proteínas, que intervienen en la formación de los coágulos.

En condiciones normales, la coagulación de la sangre hace que no aparezcan hemorragias o que estas cedan en pocos minutos cuando se produce una lesión vascular provocada por un traumatismo.

El mal funcionamiento de este mecanismo determina que los enfermos con hemofilia sufran hemorragias importantes como consecuencia de los traumatismos pequeños o incluso inapreciables que normalmente se producen en la vida cotidiana.

1.1. La herencia en la hemofilia:
El hecho de que la hemofilia sea una enfermedad hereditaria quiere decir que dentro de una misma familia puede pasar de una a otra generación.

La capacidad del organismo para formar el factor VIII y el factor IX está determinada por dos genes independientes. El gen del factor VIII y el gen del factor IX están situados en el cromosoma X, que junto con el cromosoma Y determinan el sexo.

Es por este motivo que decimos que la hemofilia es una enfermedad ligada al sexo.

Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y, por consiguiente la capacidad para formar factor VIII o factor IX viene determinada por un único cromosoma X. Si en un hombre este cromosoma X es portador de una anomalía, no podrá formar factor VIII o factor IX en condiciones normales y aparecerá la hemofilia.

Las mujeres poseen dos cromosomas X. Aunque uno de los dos cromosomas sea portador de una anomalía, podrán formar factor VIII o factor IX gracias a la existencia del otro cromosoma X normal.

En este caso nos encontramos con una mujer portadora de la enfermedad, posiblemente con niveles de factor inferiores a los normales, pero que no manifiesta la enfermedad.

up
    Si lo deseas puedes bajarte el poster completo en pdf
up
En esta figura se ilustra la descendencia familiar de un enfermo hemofílico y la de una mujer portadora.
- En el primer caso todos los hijos varones son normales y todas las hijas son portadores.
- En el segundo caso la mitad de las hijas son portadoras y la mitad de los hijos presentan la enfermedad

1.2. Tipos de hemofilia:Se han descrito los déficits congénitos de diferentes factores de la coagulación (factor II, factor V, factor VII, factor X, fibrinógeno), pero identificamos con el nombre de hemofilia A la deficiencia de factor VIII, y con el de hemofilia B (llamada también enfermedad de Christmas) la de factor IX. La hemofilia A es entre 4 y 5 veces más frecuente que la B.

1.3. Gravedad de la hemofilia:Se han descrito tres niveles de gravedad de la hemofilia (grave, moderada y leve) en relación a la actividad de factor presente en el plasma. Este hecho es muy importante por dos motivos:

   Generalmente, pero no siempre, el nivel de actividad de factor presente en el plasma del enfermo determina la frecuencia y gravedad de las manifestaciones hemorrágicas, y como consecuencia define las necesidades del tratamiento.

    De este modo, cuanto menor sea el nivel de actividad de factor en el plasma, mayores serán las hemorragias y también aumentará el uso de factor para tratarlas.

   El nivel de actividad de factor, y por tanto la gravedad de la hemofilia, se mantiene constante en una familia determinada. De esta manera el niño hemofílico en una familia con historia de hemofilia moderada también tendrá una forma moderada de esta enfermedad.

   Cuando el nivel de factor es inferior al 1%, hablamos de hemofilia grave. En estos casos las hemorragias espontáneas son muy frecuentes y graves.

   Frecuentemente los enfermos con hemofilia grave presentan alteraciones importantes en las articulaciones como consecuencia de las repetidas hemorragias articulares.

   Las pequeñas cantidades de factor, entre el 1 y el 5%, presentes en los enfermos con hemofilia moderada son suficientes para proporcionar una cierta protección, de manera que las hemorragias espontáneas son menos graves y menos frecuentes.

   Los enfermos con hemofilia leve tienen niveles de factor entre el 5 y el 25%. Estos no presentan hemorragias espontáneas y frecuentemente se les diagnostica cuando son adultos.

1.4. La coagulación normal:
    La hemostasia es el conjunto de mecanismos y reacciones que tienen como finalidad mantener la sangre en el interior de los vasos sanguíneos, impidiendo su salida a los tejidos que la envuelven. Este fenómeno tiene 4 fases: fase vascular, fase plaquetaria, fase plasmática y fibrinólisis.

Fase vascular:
    Consiste en un reflejo nervioso que tiene como objetivo la liberación de unas sustancias que provocan la contracción del vaso lesionado, disminuyendo el flujo de sangre y en consecuencia la hemorragia. Fase plaquetaria

   Se desarrolla en dos etapas: la adhesión de las plaquetas al subendotelio vascular y la agregación de las plaquetas entre sí. En esta fase es muy importante la participación del factor von Willebrand, que establece puntos de unión entre las plaquetas y los vasos lesionados.

   El factor von Willebrand es una proteína del plasma a la que está fijado el factor VIII. Su deficiencia o ausencia da lugar a otra enfermedad hemorrágica conocida como enfermedad de von Willebrand.

   Otras proteínas como la fibronectina y el fibrinógeno así como el calcio son también necesarios para el buen funcionamiento de este mecanismo.

Fase plasmática:
   Es el conjunto de reacciones enzimáticas que tienen la finalidad de convertir el fibrinógeno, que es una proteína soluble, en fibrina insoluble. La fibrina tiene una estructura fibrilar y es la base del coágulo.

   El conjunto de enzimas que intervienen en esta fase son los llamados factores de coagulación, que circulan en la sangre de forma inactiva y se convierten en formas activas por la acción de otro factor previamente activado.

   En la figura se observan las diversas recciones que tienen lugar en esta fase, que se desencadenan por dos vías:

- Intrínseca, cuando la sangre entra en contacto con el   colágeno subendotelial y un conjunto de proteínas que   forman lo que se denomina sistema de contacto.
La   cefalina es la prueba de laboratorio que analiza esta vía
.

- Extrínseca, que se inicia cuando la sangre entra en contacto con el factor tisular, que es una proteína presente en los tejidos y que se libera cuando hay una lesión vascular. La prueba de coagulación que explora la vía extrínseca es el tiempo de Quick o tasa de protrombina.

(falta img)

Fibrinólisis:
   Al mismo tiempo que se desencadenan las reacciones descritas, se ponen en funcionamiento los mecanismos que tienden a disolver el coágulo con la finalidad de que el vaso lesionado vuelva a ser permeable y la sangre circule nuevamente. Este mecanismo se denomina fibrinólisis y se basa fundamentalmente en la actividad de una enzima, la plasmina, que degrada la fibrina.

  Del perfecto equilibrio entre estos mecanismos depende que la sangre se mantenga líquida en el interior de los vasos sanguíneos, que únicamente se forme un coágulo cuando se produce una lesión vascular y que posteriormente los vasos vuelvan a ser permeables.

2. Manifestaciones clínicas de la hemofilia
  Las manifestaciones hemorrágicas del enfermo hemofílico están en relación con la gravedad de la hemofilia, presentándose de forma espontánea en los hemofílicos severos y sólo después de traumatismos o intervenciones quirúrgicas en los enfermos moderados.

  Les hemorragias pueden aparecer a cualquier edad o en cualquier parte del organismo. Su gravedad dependerá del volumen de la hemorragia, de su localización y de la capacidad de dejar secuelas o lesiones irreversibles.

2.1. Las hemorragias en el bebé   up
  Hasta un 2% de los enfermos pueden presentar hemorragia intracraneal durante el parto. En alguna ocasión, esta puede ser la forma de presentación de la enfermedad, especialmente cuando no existen antecedentes.

  Cuando se hace un diagnóstico prenatal se debe evitar la vacuoextracción (extracción mediante ventosa) del feto, dado que los hematomas cefálicos pueden producir anemia y tardan en reabsorberse.

  A veces pueden asociarse a hemorragia cerebral. Durante los primeros meses, las manifestaciones clínicas son poco importantes.

  Si es necesario practicar análisis, las extracciones tienen que hacerse con el máximo cuidado para evitar la aparición de hematomas importantes.

  Los enfermos deben recibir todas las vacunas propias de la edad y, además, las de la hepatitis A y B. Con la dentición pueden aparecer sangrados bucales, pero la complicación oral más frecuente es el sangrado por la rotura del frenillo de la lengua durante la fase de desarrollo oral.

  Al empezar a caminar, los hematomas de las piernas y de los glúteos son los más frecuentes y empiezan a aparecer las hemartrosis.

2.2. Localizaciones hemorrágicas más frecuentes   up

 Hemorragias mucosas: 
  Pese a que generalmente revisten poca gravedad, generalmente requieren tratamiento. Las más frecuentes son las epistaxis (hemorragia nasal), las gingivorragias (hemorragia por las encías), las secundarias a heridas por mordedura de la lengua o a la caída de la primera dentición (dientes de leche).

Especial gravedad pueden tener las secundarias a heridas por espinas de pescado en la faringe ya que pueden producir hematoma faríngeo con obstrucción de las vías aéreas, y en consecuencia con la imposibilidad de respirar normalmente. Hematomas musculares:
  Se producen espontáneamente, por traumatismos directos o por esguinces en ejercicios violentos. Se ponen de manifiesto por dolor, aumento del volumen y del calor local y impotencia funcional.

   Las lesiones musculares provocadas por la presencia de sangre crean una tendencia a producir nuevas hemorragias del músculo dañado.

  Dado que hay músculos encapsulados, la tensión provocada por la sangre vertida puede producir la destrucción del músculo, la compresión del sistema vascular (arterias y venas) y de los nervios vecinos con consecuencias funcionales importantes.

   Esto se conoce con el nombre de síndrome compartimental, que se produce fundamentalmente en el antebrazo y en la pierna.

Cabe destacar el hematoma del psoa que se manifiesta por dolor en la ingle y flexión del muslo, a menudo tiene tendencia a reaparecer.

Hemorragia cerebral:
  Puede producirse de manera espontánea, si bien generalmente aparece después de traumatismos. Se manifiesta por la presencia de dolor de cabeza, vómitos y pérdida del nivel de conciencia.

En ocasiones, con deficiencias motoras y trastornos de la coordinación. Requieren tratamiento substitutivo inmediato con el factor deficiente y en ocasiones puede ser necesario también el tratamiento quirúrgico.

Hemorragia articular:
  Son las más frecuentes en los enfermos hemofílicos. Se caracterizan por dolor, aumento del tamaño de la articulación, calor y pérdida de movimiento.

La articulación afectada queda inmovilizada en la posición que permita un mayor volúmen de la cavidad articular.

La presencia de sangre en el interior de la articulación pone en marcha una serie de mecanismos que afectan a la membrana sinovial, provocando su hipertrofia y la tendencia a presentar nuevas hemorragias.

Los depósitos de hierro y la inflamación crónica de la sinovial (sinovitis crónica hipertrófica) afectará también al cartílago y al hueso. A la larga se producirá una destrucción de la articulación con pérdida de movilidad e incluso su fijación en posiciones viciosas.

Para evitar estas complicaciones, es muy importante el tratamiento correcto de las hemorragias articulares.

Hemorragia urinaria:
  Las hematurias espontáneas no son infrecuentes en el enfermo hemofílico. Generalmente, no es necesario un tratamiento específico, el reposo y una abundante hidratación son suficientes.

En ocasiones, cuando aparecen de forma secundaria a la presencia de litiasis (cálculo o piedra), es necesario un tratamiento urológico específico.

Hemorragia digestiva:
  Son producidas por lesiones digestivas diversas típicamente hemorrágicas:

- hernia de hiato,
- ulcus,
- varices esofágicas,
- tumores y enfermedades ulcerativas como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

Se ponen de manifiesto por la presencia de hematemesis (vómitos de sangre), melenas (sangre oscura en la deposición) y rectorragias (sangre roja en la deposición).

Además del tratamiento substitutivo, con factor, y si es necesario también con sangre, es indispensable diagnosticar el foco hemorrágico, generalmente mediante endoscopia.

Hemoptisis:
  La aparición de hemoptisis no es más frecuente en los enfermos hemofílicos pero pueden ser más graves. Son secundarias a diferentes patologías del aparato respiratorio (tuberculosis, tumores, fístulas artiovenosas y otras alteraciones bronquiales.

   En estos casos será necesario diagnosticar la lesión responsable de la hemorragia mediante broncoscopia o exámenes radiográficos.

  En todos los casos es necesario iniciar precozmente el tratamiento con el factor deficiente para normalizar la coagulación. Se debe acudir al hospital de forma urgente en las situaciones siguientes:

- Hemorragias que por su localización puedan comportar importantes pérdidas sanguíneas que requieran la transfusión de sangre.

  En este apartado se incluyen las hemorragias digestivas, las hemorragias en la cavidad abdominal y los hematomas en grandes músculos.
- Hemorragias localizadas en zonas vitales: cavidad   craneal y vías aéreas.

2.3. Diagnóstico de la hemofilia:   up
  Se puede pensar o sospechar en el diagnóstico de hemofilia ante enfermos con hemorragias espontáneas o secundarias a traumatismos, especialmente si aparecen en las primeras etapas de la vida o en el momento del nacimiento.

  La evaluación detallada de los antecedentes hemorrágicos del enfermo y de su familia será una ayuda importante para orientar el correcto diagnóstico de hemofilia.

  A continuación es indispensable la participación del laboratorio. En los enfermos con coagulopatías congénitas se evidencian alteraciones en las pruebas que miden globalmente la coagulación.

  Concretamente en el caso de la hemofilia A y B se encuentra alargada la cefalina. La confirmación del tipo de hemofilia se obtiene cuando se detecta una ausencia o una disminución significativa del factor VIII (hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B).

2.4. Diagnóstico molecular de la hemofilia:
  La hemofilia se manifiesta cuando en los genes de los factores VIII o IX se producen mutaciones, es decir, alteraciones en el DNA que dan lugar a la ausencia o pérdida de funcionalidad de la proteína.

  Ya que los genes constituyen el material que se transmite de padres a hijos, estas mutaciones, y por lo tanto la enfermedad, también son transmitidas a la descendencia.

  El diagnóstico molecular de una enfermedad genética como la hemofilia consiste en la identificación del defecto o mutación en el gen o bien en la identificación del cromosoma que es portador del gen defectuoso.

  Esto tiene una repercusión directa ya que posibilita la realización de un adecuado consejo genético y diagnóstico prenatal a los miembros de la familia que así lo soliciten.

  La identificación del cromosoma portador del gen mutado se realiza mediante los estudios de ligamiento: se utilizan marcadores polimórficos cercanos a los genes responsables que permiten relacionar un cromosoma determinado de la familia estudiada con la manifestación de la enfermedad.

  Estas técnicas, sin embargo, tienen una serie de limitaciones que condicionan su uso, como pueden ser los casos esporádicos, las familias no informativas para los polimorfismos o la ausencia de al menos un familiar hemofílico vivo.

  Gracias a los recientes avances en la tecnología de secuenciación del DNA, y para evitar las limitaciones intrínsecas del análisis de ligamiento, se han diseñado protocolos simplificados para poder detectar la presencia de mutaciones en los genes de los factores VIII y IX.

  En el caso de la hemofilia A existe una mutación que es mucho más frecuente que el resto, es la llamada inversión del intrón 22. Esta inversión es responsable del 50% de las hemofilias A severas.

  Por lo tanto, un primer paso en el diagnóstico molecular de la hemofilia A severa es ver si esta inversión es la responsable de la enfermedad en la familia.

  Las técnicas empleadas para detectar esta mutación no requieren la secuenciación y por lo tanto pueden ser realizadas de manera más o menos rápida.

  El resto de mutaciones descritas causantes de hemofilia A y B incluyen mutaciones puntuales, delecciones, inserciones y están localizadas a lo largo de los genes.

  Esto obliga a determinar toda la secuencia o composición del gen del factor de coagulación correspondiente en el enfermo y compararla con una secuencia normal para identificar las mutaciones presentes.

  Las mutaciones encontradas, como ya se ha mencionado, permiten el diagnóstico prenatal y consejo genético adecuados, pero además, estas mutaciones son enviadas a bases de datos internacionales conjuntamente con datos clínicos, de manera que constituyen una fuente de estudio que permitirá en el futuro introducir mejoras en las terapias de sustitución con factores recombinantes así como en los ensayos de terapia génica.

3. Tratamiento de la hemofilia    up
3.1. Concentrados de factores de coagulación
  Los aspectos que permiten diferenciar los diferentes concentrados de factores de coagulación son: la fuente biológica de obtención (productos derivados del plasma y productos recombinantes), la pureza y los métodos de inactivación viral incluidos en el proceso de producción.

  Los concentrados plasmáticos se obtienen después de fraccionar, purificar y someter el plasma a técnicas específicas de inactivación viral.

  La calidad y seguridad del producto final son consecuencia de la suma de diversas etapas que incluyen la selección de donantes, el análisis de las donaciones individuales y del plasma para fraccionamiento y las etapas específicas de inactivación viral.

  Los concentrados de FVIII derivados del plasma se clasifican según su grado de pureza en productos de pureza intermedia (PI), alta pureza (AP) y ultrapuros (UP).

  La mayoría de estos productos contienen una cantidad relevante de albúmina, que se utiliza como estabilizante.

  Algunos de los preparados contienen factor von Willebrand funcional, por este motivo son utilizados también en el tratamiento de la enfermedad de Von Willebrand.

  Los productos de tecnología recombinante se obtienen después de diversas etapas:

1. introducción del gen que codifica el factor VIII o IX en células de mamíferos,
2. multiplicación de estas para obtener un banco de células     con capacidad de formar factor VIII o IX,
3. incubación de las células en un medio de cultivo    apropiado para que produzcan el factor deseado,
4. purificación del factor producido por estas células,
5. tratamiento para la inactivación viral,
6. estabilización del factor y liofilización.

  Los productos recombinantes tienen un elevado grado de pureza.

  Dependiendo del proceso de producción utilizado, pueden contener pequeñas cantidades de proteína y ADN de la célula huésped, trazas de inmunoglobulinas murinas como consecuencia de la purificación del factor con anticuerpos monoclonales murinos y de albúmina humana o bovina utilizadas en el medio de cultivo.

  Actualmente se tiende a la utilización de medios de cultivo sin proteínas de origen humano o animal y a la substitución de la albúmina humana por sacarosa como estabilizante del producto final.

En las tablas I, II y III se recogen los diferentes factores de coagulación up actualmente disponibles en nuestro país. Tabla I. Concentrados de factor VIII

PRODUCTO Laboratorio PROCEDENCIA PURIFICA-CIÓN INACTIVA-CIÓN VIRAL ESTABILI-ZACIÓN INDICACIÓN

HAEMATE P®Aventis Plasma humano Precipitación Pasteuriza-ción Albúminahumana Hemofilia A Enfermedad devon Willebrand.

BERIATE P®Aventis Plasma humano Cromatografíaint. Iónico Pasteuriza-ción Sacarosa Hemofilia A.

FANHDI®Grifols Plasma humano Cromatografíaafinidad heparina S/D +80 ºC, 72h Albúminahumana Hemofilia A.

HEMOFIL®Baxter Plasma humano CromatografíaInmunoafinidad S/D Albúminahumana Hemofilia A.

MONOCLATE P®Aventis Plasma humano CromatografíaInmunoafinidad Pasteuriza-ción Albúminahumana Hemofilia A.

RECOMBINATE®Baxter Recombinante(CHO) Cromatografías int. iónico yinmunoafinidad - Albúminahumana Hemofilia A.

REFACTO®Wyeth Recombinante(CHO) Cromatografíasint. iónico yinmunoafinidad S/D Sacarosa Hemofilia A.

KOGENATE BAYER® BayerHELIXATE NEXGEN® Aventis Recombinante(BHK) Cromatografías Int. Iónico yInmunoafinidad S/D Sacarosa Hemofilia A


BHK= células renales cría hámster; CHO= células ovario hámster xino;
S/D=solvente/detergente
1 Actividad específica excluyendo albúmina y FvW
2Molécula de FVIII con delección del dominio B


Tabla II. Concentrados de factor IX y complejo de protrombina

PRODUCTO Laboratorio, PROCEDENCIA, PURIFICACIÓN, INACTIVACIÓNVIRAL, ESTABILIZACIÓN, INDICACIÓN

FACTOR IX-X PBEHRINGÒ Aventis Plasma humano Adsorciónsobre resina Pasteurización Estabilizantesno proteicos Déficit FIX, FX.

IMMUNINESTIM PLUSÒ (FIX)Baxter Plasma humano Cromatografíaint. iónico yint. Hidrofóbica Vapora presión +Detergente Estabilitzantesno proteicos Hemofilia B.

MONONINEÒ (FIX)Aventis Plasma humano Cromatografía Inmunoafinidad Tiocianato sódico+ Ultrafiltración Estabilitzantesno proteicos Hemofilia B.

BENEFIXÒ (FIX)Baxter Recombinante(CHO) Cromatografíaint. Iónico Nanofiltración Estabilitzantesno proteicos Hemofilia B

Tabla III. Otros concentrados de factores de coagulación

PRODUCTO Laboratorio PROCE-DENCIA PURIFICA-CIÓN INACTIVA-CIÓN VIRAL ESTABILIZA-CIÓN INDICACIÓN

FEIBA IMMUNO TIM 4Ò(complejo protrombina activado)Baxter PlasmaHumano AdsorciónSobre resina Vapora presión Estabilizantesno proteicos Hemofilia A y Bcon inhibidor.

NOVOSEVENÒNovo Nordisk Recombinante(BHK) Cromatato-grafíaint. Iónico yinmunoafi-nidad Detergente Estabilitzantesno proteicos Hemofilia A y Bcon inhibidor

3.2. Administración del factor
  En primer lugar, es necesario seguir escrupulosamente las instrucciones del fabricante del factor que están descritas en el prospecto del producto. Como normas generales se tiene que tener en cuenta:

- Reservar el producto liofilizado (el frasco con polvo   blanco) en la nevera a 4º C, no en el congelador. Los   otros elementos (agua destilada, aguja y jeringa) no es   necesario que estén en estas condiciones.
- Preparar el factor en una superficie limpia y que después,   si se precisa, se pueda limpiar con lejía.
- Desinfectar la superficie de la piel con una solución   desinfectante.
- Tirar las agujas y jeringas en un contenedor rígido.

3.3. Modalidades de tratamiento y dosis

  El tratamiento substitutivo se puede hacer de forma profiláctica o sólo cuando se produce hemorragia.

  En este último caso, es necesario aplicarlo lo más rápidamente posible. Si se administra antes de las primeras 4 horas, la respuesta es más efectiva y rápida.

  Por esta razón se aconseja el tratamiento domiciliario. La dosis y duración del tratamiento dependerá de la gravedad de la hemorragia.

  En la tabla se exponen las guías generales para tratar las hemorragias más frecuentes. Estos datos deben ser considerados como aproximados, ya que en cada caso es necesario valorar aspectos individuales de cada enfermo.

HEMORRAGIA NIVEL ÓPTIMO FACTOR % DURACIÓN TRATAMIENTO  up
días: 

   Articular

   30 - 50 %

1 - 3  días

   Hematoma muscular

   30 - 50  "

1 - 3    "

   Digestiva

   30 - 50  "

2 - 3    "

   Faringe

   40 - 60  "

3 - 4    "

   Retroperitoneal

   30 - 50  "

3 - 4    "

   Intracranial

   60 - 80  "

7 - 10  "

   Urinaria

   30 - 50  "

1 - 2    "

   Menor

   20 - 30  "

1 - 2    "

  Los concentrados de factor se pueden administrar en forma de bol (dosis única repetida según las necesidades) o en infusión continua.

  Esta última modalidad se utiliza cuando se tienen que mantener niveles plasmáticos altos de factor durante un período alargado, tal y como pasa en las hemorragias agudas graves o durante las intervenciones quirúrgicas.

  El tratamiento profiláctico se aplica a enfermos con deficiencia grave (factor VIII o IX inferior al 1%) para evitar la aparición de artropatía secundaria a las hemartrosis repetidas.

  Se empieza en los primeros años de vida y consiste en la administración de tres dosis semanales en hemofilia A y dos dosis en hemofilia B para mantener niveles mínimos superiores al 1-2% de forma permanente. Las dosis oscilan entre 30 y 50 UI por kg de peso.

  Muchas veces, empezar este tratamiento tan pronto es difícil porque no se dispone de accesos venosos adecuados y es necesario implantarlos, solución no exenta de complicaciones, especialmente las infecciones.

3.4. Otros tratamientos
  A veces, un análogo de la vasopresina, el acetato de desmopresina (DDAVP o Minurinâ), administrado por vía nasal o intravenosa, puede ser útil para la profilaxis o para el tratamiento de las hemorragias leves en enfermos con hemofilia A moderada o leve.

  Este fármaco provoca un aumento inmediato pero transitorio de los niveles de factor VIII y no tiene efectos secundarios notables, exceptuando rubor facial y conjuntival transitorios.

  Los antifibrinolíticos (ácido tranexámico o Amchafibrinâ y ácido épsilo-amino-caproico o Caproaminâ) son una buena opción como tratamiento coadyuvante a las hemorragias de mucosas, exceptuando las hematurias. Se administran por vía oral o intravenosa y son muy bien tolerados.

  Existen también hemostáticos por vía tópica como la trombina liofilizada, colágeno y otros, que no han demostrado demasiada eficacia.

  En cambio, otras substancias preparadas comercialmente (Tisucol®) son capaces de producir un coágulo de fibrina y son útiles al aplicarlas como hemostáticos sobre las heridas.

3.5. Complicaciones del tratamiento con factores de coagulación
  Actualmente el nivel de seguridad en relación a la transmisión de virus patógenos conocidos es muy elevada como consecuencia de todas las medidas que se han establecido en los últimos años, y que se han descrito en el apartado anterior.

  En este sentido es necesario destacar que el objetivo principal del desarrollo de nuevos productos es la minimización del riesgo de transmisión de enfermedades.

  Aunque en los últimos años se ha producido una cierta alarma en relación a la posible transmisión de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob por los factores, en base a los conocimientos actuales se puede afirmar que este riesgo es muy bajo o inexistente.

  La formación de inhibidores, continúa siendo hoy en día una de las complicaciones más graves del tratamiento de la hemofilia.

  Aunque en un principio se creyó que la utilización de productos recombinantes se asociaba a una mayor incidencia de inhibidores, los estudios recientes indican que su aparición es parecida en los dos tipos de factor, plasmático y recombinante.

  Otras complicaciones del tratamiento con factores de coagulación, como pueden ser las alteraciones de la función inmune o las complicaciones tromboembólicas, han sido muy minimizadas con la utilización de productos de elevada pureza.

3.6. Los inhibidores
  Los inhibidores del factor VIII y IX son anticuerpos que aparecen en algunos enfermos hemofílicos después de recibir concentrados del factor correspondiente.

  Estos anticuerpos son capaces de neutralizar el factor administrado condicionando que el tratamiento sea ineficaz.

  En la actualidad es la complicación más grave de los enfermos hemofílicos, ya que dificulta mucho la prevención y el tratamiento de las hemorragias.

  Aparecen en aproximadamente el 25% de los enfermos con hemofilia A y en el 5% de los afectados de hemofilia B.

  Generalmente, se producen después de las primeras administraciones de factor, apareciendo en enfermos muy jóvenes.

  Actualmente se sabe que el tipo de mutación del paciente constituye un factor de riesgo para la formación de inhibidores, y se ha detectado una mayor incidencia de inhibidores asociada a determinadas mutaciones del gen del FVIII.

  Cabe sospechar la presencia de un inhibidor cuando la respuesta clínica al tratamiento no es la esperada.

  Aunque la eficacia del tratamiento sea correcta, es recomendable hacer la determinación periódica de la presencia de inhibidores mediante análisis de laboratorio, basados en la capacidad que tiene el plasma del enfermo de neutralizar, en el laboratorio, el factor VIII o el factor IX.

  La actividad de los inhibidores se mide en Unidades Bethesda (UB).

  Una UB/ml es la actividad de un inhibidor capaz de neutralizar 0.5 unidades de factor VIII o factor IX.

  Se consideran inhibidores de baja respuesta a los que no superan las 10 UB, y de alta respuesta a los que tienen una actividad superior a las 10 UB.

3.7. Alternativas terapéuticas en los enfermos hemofílicos con inhibidor. Anulación del inhibidor:
  Cuando el título del inhibidor es bajo, se pueden utilizar dosis más altas de factor VIII o factor IX para el tratamiento de las hemorragias.

  El factor VIII porcino tiene las mismas calidades hemostáticas que el factor VIII humano y en algunos enfermos no es reconocido por el inhibidor.

  Puede producir efectos secundarios, como reacciones alérgicas y trombocitopenia, aunque han mejorado con los nuevos métodos de purificación; actualmente se utiliza poco.

  Los concentrados de complejo de protrombina activada han demostrado su eficacia terapéutica, aunque tampoco están exentos de efectos secundarios al utilizarlos en dosis elevadas (por ejemplo, trombosis). Se utilizan en dosis de 50-100 UI por kg cada 8-12 horas.

  Desde hace unos años, el factor VIIa recombinante es otra alternativa terapéutica muy eficaz. Su inconveniente es su corta vida media en el plasma, lo que requiere administraciones cada 2-3 horas para el control de las hemorragias.

  Tal y como pasa en los enfermos sin inhibidor, es necesario utilizar medidas complementarias como reposo, inmovilización, aplicación de frío local, etc.

  Dado que las alternativas terapéuticas en los enfermos con inhibidor son más limitadas, una vez diagnosticada la presencia del inhibidor, es necesario plantearse su anulación; es el llamado tratamiento de inmunotolerancia.

  Consiste en administrar inyecciones repetidas (generalmente diarias) del factor de coagulación que falta (VIII o IX) con la finalidad de que el sistema inmunitario del propio enfermo se vuelva tolerante al factor deficitario, efecto que se consigue en un 75-85% de los enfermos tratados.

4. Otras recomendaciones  up

4.1. Higiene oral
  Es evidente que en los enfermos con coagulopatías las intervenciones odontológicas, incluidas las más senzillas o rutinarias como las obturaciones o empastes dentales, representan un problema a tener muy en cuenta dado el riesgo hemorrágico.

  Por este motivo, los enfermos hemofílicos, a menudo, se encuentran con dificultades para ser atendidos en las consultas convencionales.

  Como consecuencia de estos hechos, la prevención de las principales patologías orales, caries y enfermedad periodontal (gingivitis y periodontitis) en el enfermo hemofílico adquiere una transcendencia muy superior a la de las demás personas.

  Podemos asegurar que si en la población normal, sin patologías previas, esta prevención es importante, en el enfermo hemofílico, especialmente si coexisten infecciones víricas, pasa a ser un objetivo fundamental.

  Las patologías que hemos mencionado anteriormente son altamente susceptibles a las medidas preventivas. Las principales medidas preventivas de la cavidad oral están basadas en los hábitos de higiene oral diarios.

  Es importante destacar que no se ha demostrado hasta el momento que la hemofilia predisponga a sufrir con más severidad caries o gingivitis (inflamación de las encías).

  Normalmente, en el enfermo hemofílico así como en los otros enfermos odontológicos, el sangrado de las encías se produce más frecuentemente por la inflamación de los tejidos gingivales, consecuencia de la falta de un cepillado eficaz, que por la alteración de la coagulación coexistente.

  Como norma general, los niños y los adultos han de hacer un mínimo de dos cepillados dentales diarios, por la mañana y por la noche, de tres minutos de duración en cada caso, utilizando una pasta dental con flúor.

  El uso de soluciones específicas a base de flúor u otras sustancias que refuercen la salud de las encías serán indicadas únicamente por el profesional a cada enfermo en particular según la edad y la patología presente.

  Es necesario aconsejar también una visita periódica al odontólogo. Semestral o anual, dependiendo de la edad del enfermo y del riesgo detectado de alguna de las principales enfermedades orales.

  En aquellos casos en que sea necesario hacer un tratamiento en la cavidad oral, es indispensable que exista una buena comunicación entre el hematólogo y el odontólogo para establecer un protocolo de actuación que tenga en cuenta el riesgo de la intervención y la posible necesidad de administrar factor.

  Desde un punto de vista odontológico, se consideran de riesgo las intervenciones siguientes:
- la limpieza dental que requiere profundizar por debajo de   las encías,
- la anestesia troncular, utilizada con frecuencia en el   tratamiento de los molares inferiores,
- las extracciones dentales (exodoncia).

  Las obturaciones o empastes dentales son intervenciones de bajo riesgo, siempre que no requieran un grado de anestesia profunda.

  Aunque la colocación de prótesis dentales y aparatos de ortodoncia no son manipulaciones de riesgo, es necesario hacer el control adecuado de los aparatos con la finalidad de prevenir la aparición de úlceras y lesiones que conlleven hematomas u otras hemorragias en la cavidad oral.

4.2. Ejercicio físico
  La práctica de ejercicio físico y deporte es importante en el enfermo con hemofilia como una forma amena de mantener el tono muscular que protege las articulaciones. Además es también una excelente forma de relación social con otros niños o adultos.

  En primer lugar es fundamental escoger una actividad satisfactoria para cada enfermo y que su práctica no suponga un riesgo superior al posible beneficio.

  Como norma general, no debemos someter las articulaciones con lesiones previas, a movilizaciones que fuerzen el arco articular o a resistencias que provoquen una sobrecarga.

  La potenciación muscular, básica para la prevención de la patología articular, se puede obtener, sin complicaciones, mediante la práctica de ejercicios isométricos, que contraen el músculo sin movilizar la articulación adyacente.

  Naturalmente es posible ir más allá y en este sentido la Federación Mundial de Hemofilia aconseja los siguientes deportes:

- Natación
- Tenis mesa (ping-pong)
- Senderismo
- Pesca
- Baile
- Golf
- Bolos
- Badminton
- Ciclismo
- Paddle

  Por norma general, se consideran peligrosos todos los deportes que conllevan una cierta violencia (boxeo, motociclismo) o contacto físico (balonmano, baloncesto).

  Aunque el fútbol es el deporte que más se practica, especialmente en las escuelas, no es recomendable dado el riesgo de contacto directo con la pelota y el continuo contacto, a menudo violento, entre los jugadores.

  Antes de iniciar una actividad deportiva, es necesario hacer un período de calentamiento para prevenir lesiones musculares, y al finalizar se completa la sesión con suaves ejercicios de estiramiento.

  Es importante utilizar un calzado adecuado que controle bien el pie y el impacto del talón.

  En caso de molestias articulares o musculares, por pequeñas que sean, es necesario interrumpir inmediatamente la actividad. Si existen lesiones articulares o musculares, es indispensable esperar a su completa resolución antes de iniciar nuevamente la actividad deportiva.

  Los enfermos que están en tratamiento profiláctico pueden aprovechar los períodos con buenos niveles de factor para desarrollar estas actividades deportivas, con menos riesgo de presentar complicaciones hemorrágicas.

  En la práctica de un deporte por parte de los enfermos con hemofilia, es necesario encontrar un equilibrio entre el beneficio esperado, como consecuencia de la actividad física y la potenciación muscular, y las posibles complicaciones.

  Será necesario seleccionar una actividad bastante atractiva para el enfermo pero que se adapte a la posible patología articular existente.

  Dado que la mayoría de los enfermos en edad de crecimiento siguen pautas de tratamiento profiláctico, es recomendable coordinar el tratamiento y la práctica de deporte, de manera que la máxima actividad coincida con los niveles más altos de factor.

5. La terapia génica en hemofilia  up
  La terapia génica es una manera nueva de tratar las enfermedades basada en la introducción de material genético dentro de las células para corregir un problema biológico.

  Los genes son fragmentos de ADN que contienen la información para la formación de las proteínas necesarias para el funcionamiento normal de todo el organismo.

  La terapia génica pretende corregir la enfermedad proporcionando a las células información para que sean ellas mismas las que fabriquen el producto activo (la proteína), en lugar de administrarlo directamente como se hace con los fármacos convencionales.

  En el caso de la hemofilia se administraría al enfermo el gen del factor de coagulación que le falta en lugar de darle el factor.

  Aunque en el futuro será posible reparar los errores que existen en un gen y dan lugar a la enfermedad, los objetivos actuales son más modestos.

  Actualmente, la terapia génica trata de corregir el defecto en la función de un gen anómalo introduciendo una copia normal de este en las células.

  La investigación actual está centrada en desarrollar genes más eficaces, y vehículos o vectores que se encarguen de hacer que el material genético entre dentro de las células.

Los vectores más eficaces para que la entrada de material genético sea en cantidad suficiente son los de tipo viral.

  En ellos se eliminan los genes fundamentales para su multiplicación y se sustituyen por el gen terapéutico para aprovechar su capacidad de entrar dentro de las células.

  Hasta el momento se han realitzado cuatro ensayos clínicos en humanos, en los que se han utilizado diferentes estrategias. De los resultados obtenidos en ellos se ha podido deducir que las estrategias utilizadas y las dosis suministradas son seguras.

  En el primer ensayo, que tuvo lugar hace 10 años en la China, se trataron a dos hermanos con hemofilia B grave con células propias previamente extraídas y a las que se había introducido el gen del factor IX.

  Así se consiguió una persistencia de la actividad de más de un año. Hasta noviembre de 1998 no se realizó el siguiente ensayo, en esta ocasión fue con la hemofilia A.

  La empresa Transkaryotic Therapy, Inc trató a los enfermos con células propias en las que se había introducido el gen del factor VIII, esta vez sin la ayuda de vectores virales.

  Los resultados que se han publicado este año muestran que con esta estrategia se pueden conseguir niveles de entre el 1-2% respecto a los normales.

  A mediados de 1999 se iniciaron dos ensayos más, en estos casos aplicando los vectores virales directamente en los pacientes.

  La empresa Chiron trabajó en la administración intravenosa de un tipo de virus con el gen del factor FVIII, mientras que la empresa Avigen en su ensayo utilizó la inyección intramuscular de otro virus, más pequeño y con el gen del factor FIX. En los dos casos se ha observado una disminución de la frecuencia de sangrado.

  En el año 2000 se han iniciado dos ensayos más de los que no se dispone aún de resultados.

6. 10 puntos clave en la hemofilia   up
01. Hay actividades que no te convienen, disfruta de todo aquello que puedes hacer.
02. Aprende a administrarte el factor siguiendo las medidas higiénicas necesarias, esto       te dará autonomía.
03. El tratamiento precoz de las hemorragias puede evitar complicaciones más serias; no te quedes nunca sin factor en casa.
04. Ante la presencia de hemorragias que puedan ser vitales (cerebrales y faringe)ponte factor y acude ;rápidamente al Hospital; consulta con el médico ante cualquier situación de duda.
05. No tomes aspirina ni otros antiagregantes plaquetares, consulta con tu médico qué fármacos puedes tomar.
06. Practica de manera habitual el ejercicio físico que te pueda ser más útil.
07. Sé muy cuidadoso con la higiene oral y acude al dentista una vez al año.
08. Es muy importante realizar estudios genéticos para conocer la existencia de otras portadoras en la familia.
09. El consejo genético es muy aconsejable ante el planteamiento de cualquier nuevo embarazo en la familia.
10. En caso de desplazamiento averigua cuáles son los posibles hospitales de referencia.

7. Hospitales de referencia y centros de tratamiento de Cataluña

Unidad de Hemofilia de la Vall d’Hebron
Ciudad Sanitaria de la Vall d’Hebron
Hospital de Traumatología y Rehabilitación
Paseo de la Vall d’Hebron, s/n
08035 Barcelona
tf. 93 274 62 07

Servicio de Hematología
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Av. Sant Antoni Mª Claret, 167
08025 Barcelona
tf. 93 347 31 33

Servicio de Hemoterapia y Hemostasia
Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

Casanovas, 143
08036 Barcelona
tf. 93 227 54 00

Hospital de Sant Joan de Déu (BCN)
Ctra. de Esplugas, s/n
08034 Barcelona
tf. 93 280 40 00

Residencia Sanitaria Josep Trueta
Avda. de França, s/n
17005 Girona
tf. 972 20 27 00

Residencia Sanitaria Joan XXIII
Mallofré i Guasch, s/n
43007 Tarragona
tf. 977 21 77 50

Residencia Sanitaria Arnau de Vilanova
Huesca, s/n
25001 Lleida
tf. 973 24 81 00

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